LA THÉRAPEUTIQUE CHEZ L'INSUFFISANT RÉNALE

I- INTRODUCTION :
Le rein et le foie sont les 2 voies principales du métabolisme et d'élimination des médicaments "Mdc".
En cas d'insuffisance rénale "IR", aiguë ou chronique, il existe une modification du métabolisme des Mdc, augmentant le risque de toxicité, à des doses usuelles.


II- MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS CHEZ LE SUJET NORMAL :
La quantité de Mdc éliminé dépend de
A- L'excrétion rénale: Par 2 mécanismes

1. La filtration glomérulaire: Fonction du degré de liaison protéique du Mdc.
2. La sécrétion tubulaire: Par diffusion passive de la fraction libre aussi bien que de la fraction liée aux protéines. 

B- La réabsorption tubulaire: Par rétrodiffusion, conditionnée par:

1. Le degré de liposolubilité du Mdc: Plus la liposolubilité est grande, plus la réabsorption est grande.
2. Le degré de polarité du Mdc: Plus la polarité est grande, moins la réabsorption est grande.  

La concentration plasmatique [CP] du Mdc, en résumé, dépend de: 
1- La dose administrée: Plus la dose est grande, plus la [CP] est grande. 
2- Le volume de distribution: Moins le volume est grand, plus la [CP] est grande. 
3- Le degré de liaison protidique: Moins le degré de liaison protidique est grand, plus la [CP] est grande.
4- Le taux d'excrétion rénale et extra-rénale: Moins l'excrétion est grande, plus la [CP] est grande. Les 3 derniers facteurs précédents sont immuables, Le seul facteur modifiable est la dose administrée.

III- MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS CHEZ L'INSUFFISANT RÉNAL : 
L'effet thérapeutique attendu, Chez l'insuffisant rénal, peut être modifié vers le sens de la toxicité ou de l'inefficacité par: 
► 2 mécanismes
1. La rétention ou accumulation du Mdc: 2 mécanismes: 
1-La diminution de la filtration glomérulaire: Qui réduit l'excrétion.

2-L'insuffisance tubulaire: Qui réduit la sécrétion. 2 conséquences:
1-Elévation de la [CP] et du pic plasmatique qui suit l'ingestion ou l'injection du Mdc.
2-Allongement du temps de demi-vie "T ½" = 0.693/K (T ½: temps nécessaire pour que la [CP] soit réduite de moitié, K: quantité totale du médicament dans l'organisme éliminé éliminée en 1 heure de temps.) De ces 2 conséquences, il en résulte une toxicité rénale et/ou extrarénale. 1 calcul d'évaluation de la rétention: T ½ = 0.693/K, plus K ↓↓, plus T ½ ↑↑, plus la rétention ↑↑ et plus la toxicité ↑↑
2. Les modifications pharmacocinétiques du Mdc: Induites par:
1-L'altération de l'absorption digestive du Mdc (↓↓ [CP])
2-La modification du volume de distribution du Mdc, par déshydratation ou hyperhydratation (resp. ↑↑ ou ↓↓ [CP]) 
3-L'hypoprotidémie (↑↑  [CP]) 
4-L'altération du métabolisme du Mdc lui-même, par oxydation, réduction, hydrolyse ou conjugaison.

► 2 types de complications: Surtout liés à l'accumulation:
1- Complications rénales: Peuvent être réversibles ou irréversibles, par aggravation de l'IR préexistante.
1. Action néphrotoxique directe: Dose-dépendante
2. Néphropathie interstitielle aiguë immuno-allergique: Indépendante de la fonction rénale initiale et de la dose du Mdc. Survient soit au cours de la 1^e administration et après plusieurs semaines, soit à la reprise du Mdc, même après plusieurs années, Se voit avec l'Ampicilline, la Rifampicine, la Méthicilline et les Sulfamides antiseptiques urinaires.
2- Complications extrarénales:
1. Cochléo-vestibulaire avec la Streptomycine.
2. Cérébrale avec convulsion avec la Pénicilline à forte dose. 
3. Neurologique périphérique avec l'Isoniazide "INH". 
4. Cardiaque avec les Digitaliques. 
5. Hépatique avec la Rifampicine.

IV- CONDUITE A TENIR POUR UNE PRESCRIPTION CHEZ L'INSUFFISANT RÉNAL :
A-LES RÈGLES FONDAMENTALES: Le but est de préserver

• Le capital néphronique restant en cas d'IRC.
• Le capital néphronique provisoirement non-fonctionnel en cas d'IRA. La conduite à tenir est la suivant

1. Evaluer le degré de l'IR, en établissant les zones de danger selon la clairance de la créatinine (norm = 120 ml/min) ou à défaut la créatininémie
2. Sélectionner les Mdc selon leur toxicité réelle ou potentielle, rénale et extrarénale. Il faut proscrire si clairance ‹ 30:

Danger	Clairance de la créatinine (ml/min)	Créatininémie (mg/l)
Moyen	Entre 30 et 50	Entre 20 et 30
Sévère	Entre 10 et 30	Entre 30 et 70
Extrême	‹ 10	› 70

- Sulfamides. 

- Néomycine. 

- Bacitracine. 

- Sulfaméthoxazole Triméthoprime. 

- Tyrothricine. 

- Acide para-amino-salicylique.

- Sulfamides hypoglycémiants. 

- Biguanides.

- Diurétiques distaux (Aldactone.)

- Phénylbutazone. 

- Guanithidine. 

- Carbonate de Lithium.

1. Eviter l'association de médicaments dont les toxicités se potentialisent.
2. Choisir entre les Mdc à effet thérapeutique identique, celui qui est le moins toxique.

B-LES MODALITÉS DE PRESCRIPTION:
1) La posologie: Doit être adaptée selon 1-Le degré d'IR. 2-La cinétique du Mdc. 3-La toxicité du Mdc. En pratique
1. Soit garder la dose et ↑ l'intervalle d'administration. 2. Soit ↓ la dose et garder l'intervalle d'administration. Exception: le Furosémide où il faut ↑ la dose selon le degré d'IR, sans dépasser 1 g/jr.
2) La voie d'administration: Préférer la voie orale ou IM à l'IV pour éviter des pics plasmatiques dangereux.
3) La surveillance du traitement: Permet de juger de l'efficacité thérapeutique et de détecter précocement les signes de toxicité
1-Surveiller la fonction rénale: De façon périodique par la clairance de la créatinine ou la créatininémie. 
2-Détecter les complications extrarénales: Par l'interrogatoire, l'examen clinique, les examens biologies et l'ECG.
3-Doser la [CP], exceptionnelle, mais utile chez l'IR sous traitement prolongé pour affection grave.


V- CONCLUSION :
La prescription chez l'IR comporte toujours de risque de toxicité rénale et/ou extrarénale, même aux doses usuelles. Pour minimiser ce risque, il est impératif d'évaluer la fonction rénale, d'apprécier le degré de toxicité potentiel de tout Mdc avant toute prescription et d'adapter la thérapeutique et la dose en fonction de l'état du rein.